Liesel Diepenbrock, die Tante von Jessica Wiedemann, ist gestorben, doch Jessica erscheint nicht bei der Beerdigung. Ihre Schwester Susanne Diepenbrock ist beunruhigt, weil sie ihre Schwester nicht erreichen kann, und wendet sich an Wilsberg, denn die Polizei will erst nach 48 Stunden eine Vermisstenanzeige aufnehmen. Wilsberg soll Jessica, die im Mauritzviertel wohnt, ausfindig machen. Ihre Schwester befürchtet, ihr sei etwas zugestoßen.
Manni Höch ist unterdessen mit der Betreuung eines Wohnbauprojektes für Senioren beauftragt worden. Zur Verwirklichung dieses Projektes, das nicht bei allen Anwohnern des Stadtviertels auf Unterstützung trifft, muss ein älteres Wohnhaus abgerissen werden. Aus diesem sind bereits alle Bewohner ausgezogen, abgesehen von einer älteren Dame, die für Manni bislang nicht erreichbar ist. Um negative Presse zu vermeiden, wird Manni von seiner Arbeitskollegin Sonja Schäfer gedrängt, die verbliebene Mieterin Rita Holdgreve milde zu stimmen und zu einem Auszug zu bewegen.
Wilsberg sucht derweil Jessicas Ehemann Rainer Wiedemann auf. Er bringt in Erfahrung, dass sie ein Verhältnis mit dem Kunstgaleristen Dirk Biereichel hat, von dem ihr Mann Kenntnis erlangt hat. Doch auch Biereichel kennt ihren Aufenthaltsort nicht. Kurz darauf wird Jessicas Leiche im Wald gefunden.
Nachdem auch der zweite Besuch bei Frau Holdgreve erfolglos verlaufen ist, aber Manni auf einen überfüllten Postkasten stößt, ruft seine Kollegin die Polizei. Sie befürchtet, dass die alte Dame gestorben sein könnte. Als die Polizei eintrifft und die Wohnung öffnen lässt, bewahrheitet sich ihre Vermutung. Die Presse stürzt sich daraufhin auf das Baudezernat. Höchs Vorgesetzter Tumbrink verlangt von ihm, die negativen Schlagzeilen zu beenden und eine Gegendarstellung veröffentlichen zu lassen, denn jemand müsse die Verantwortung für diesen Eklat übernehmen.
Wilsberg weitet seine Ermittlungen auf Jessicas Arbeitsumfeld aus. Von ihrem Arbeitgeber Dr. Thalheim, der auch der Hausarzt von Liesel Diepenbrock war, bekommt Wilsberg jedoch kaum brauchbare Informationen. Jessicas Arbeitskollegin, die Arzthelferin Corinna, plaudert hingegen mit Wilsberg. Es stellt sich heraus, dass Jessicas Schwester Susanne ebenso wie ihre Tante Liesel an vererblicher Osteoporose leidet. Jessica versorgte Susanne mit einem noch nicht zugelassenen Medikament. Ihre Tante Liesel wurde von Frau Kenntrup, einer Anwohnerin des Mauritzviertels betreut, die Einkäufe tätigte und Liesels Medikamente abholte. Wilsberg stellt fest, dass in den letzten sechs Monaten vier Frauen im Mauritzviertel gestorben sind, die allesamt von Frau Kenntrup betreut wurden.
Daraufhin unterstellt Wilsberg Frau Kenntrup, dass sie sich an dem Nachlass der Verstorbenen bedient hat, womöglich sogar für ihren Tod verantwortlich ist. Er vereinbart mit Frau Reimers, die früher am Stadttheater in Bielefeld als Schauspielerin tätig war, Frau Kenntrup eine Falle zu stellen. Als Frau Reimers von ihrer Betreuerin besucht wird, bittet sie diese, im Falle ihres Todes eine größere Menge Geld, die sie im Haus verwahrt, dem Pastor als Spende zu überreichen. Weiterhin bittet sie Frau Kenntrup, ihr die Medikamente vom Arzt abzuholen. Frau Reimers erhält ihre Medikamente und ruft nach einiger Zeit bei Frau Kenntrup an, dass es ihr nicht gut gehen würde. Diese betritt mit einem Nachschlüssel die Wohnung und findet die vermeintlich verstorbene Seniorin vor. Daraufhin durchsucht sie das Mobiliar nach dem Bargeld und wird dabei von Wilsberg und Alex auf frischer Tat gestellt. Kommissarin Springer und Overbeck nehmen Frau Kenntrup fest.
Susanne Diepenbrock, die weiterhin das noch nicht freigegebene Medikament von Dr. Thalheim erhalten will, setzt diesen unter Druck. Sie hat eine CD von ihrer Schwester erhalten, mit der sie nachweisen kann, dass ihre Tante Liesel an einem nicht genehmigten Test des Medikaments teilgenommen hatte. Sie vermutet, dass Dr. Thalheim das Medikament auch anderen Patienten zugänglich gemacht hat. Dr. Thalheim lehnt zunächst jegliche Kooperation ab, lädt jedoch später Susanne zu einem gemeinsamen Restaurantbesuch ein. Dort verabreicht er ihr K.-o.-Tropfen im Wein. Im letzten Moment kann Wilsberg verhindern, dass Dr. Thalheim Susanne in sein Auto schleppen kann. Dr. Thalheim wird festgenommen und gesteht der zwischenzeitlich eingetroffenen Kommissarin Springer den Mord an Jessica. Diese hat damit gedroht, seine illegale Versuchsreihe an Patienten zu veröffentlichen.
Tumbrink lässt seinen Mitarbeiter Höch von der Presse rehabilitieren, nachdem der Fall gelöst ist. So kann Höch seinen Arbeitsplatz behalten.
Der Protagonist der Wilsberg-Krimis, Georg Wilsberg, ist ein Antiquar, der aus Geldmangel nebenbei auch Aufträge als Privatdetektiv annimmt. Die Idee und die Figuren stammen von Jürgen Kehrer, der schon seit 1990 Bücher über Wilsberg schreibt.
Georg Wilsberg, ein stämmiger Mann Ende fünfzig, betreibt in der Stadt Münster eine Buchhandlung für antiquarische Bücher und arbeitet nebenbei als Privatdetektiv. Beides lässt sich sehr gut kombinieren. Er kauft ganze Bibliotheken auf, wenn er kann, am liebsten aus dem Nachlass eines kürzlich Verstorbenen. Wilsberg hat eine Visitenkarte, die seine Nebentätigkeit verrät, so dass die Angehörigen bei Zweifeln an den Todesumständen geneigt sind, ihn zu beauftragen. Andere Kunden schätzen die Möglichkeit, einen Privatdetektiv diskret zu engagieren, indem sie vorgeben, nur auf der Suche nach seltenen Büchern zu sein, wenn sie ihn besuchen. Wilsberg ermittelt in Fällen aus ganz Münster und dem Umland. Da er ständig knapp bei Kasse ist, besitzt er kein Auto und muss sich eines von seinen Freunden leihen oder als Running Gag sogar stehlen. Bei seinen Ermittlungen schert er sich wenig um gesetzliche Vorschriften, so dass er auf der Suche nach Beweisen häufig in Privathäuser einbricht und verhaftet wird.
Weitere Charaktere sind:
Ekki
Ekkehard Talkötter ist ein amtlicher Steuerinspektor, dessen Zugang zu den Steuerdaten von jedermann oft wertvolle Beweise liefert. Er ist Wilsbergs bester Freund. Sein Charakter ist schüchtern, zögerlich und unsicher und ergänzt Wilsbergs tollkühne Art perfekt.
Alex
Alexandra Holtkamp ist Wilsbergs Nichte und Patentochter. Sie arbeitet als Anwältin, was hilfreich ist, als Wilsberg verhaftet wird, weil er in die Häuser von Verdächtigen eingebrochen ist.
Anna
Anna Springer, eine Polizeibeamtin im gleichen Alter wie Wilsberg, ist die Leiterin der Mordkommission in Münster. Privat mag sie Wilsberg, dessen Hinweise oft hilfreich sind, aber im Dienst kommen sich die beiden bei ihren (meist unabhängigen) Ermittlungen immer wieder in die Quere und gehen sich gegenseitig auf die Nerven. Ihre humorvolle Hassliebe ist ein Hauptpunkt der gesamten Handlung.
Overbeck
Annas Assistenzinspektor wird von allen nur mit seinem Nachnamen angesprochen. Er hält sich für cool und genial und liebt es, mit seiner Sonnenbrille zu protzen, aber er lässt sich immer wieder zu Ablenkungsmanövern hinreißen oder bringt sich selbst in Schwierigkeiten, so dass er für Anna keine große Hilfe ist. Er mag Wilsberg nicht, der ihn oft lächerlich macht, und neigt sogar dazu, Wilsberg (der die Angewohnheit hat, überall über Leichen zu stolpern) als Mörder zu verdächtigen.
Wilsberg ist eine ZDF-Kriminalfilm-Reihe, die im westfälischen Münster spielt. Gedreht werden die Folgen der Reihe in Münster und Köln, wobei ein gutes Drittel der Produktionszeit bei den Dreharbeiten in Münster verbracht wird
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